Dopo gli eventi di Mexico City, i ribelli Messicani continuano ad insediarsi nei territori circostanti il confine americano. Minacciano di invadere il suolo americano e di impossessarsi di un potente arsenale di armi nel Canale di Panama Hai meno di 72 ore per fermarli.
Sam Fisher è nuovamente tornato in azione e questa volta deve affrontare un nemico che non aveva mai affrontato prima. Per fermare un devastante progetto di attacco agli Stati Uniti, deve infiltrarsi in un gruppo di terroristi e distruggerlo dal suo interno. Per la prima volta nella serie Sprinter Cell, i giocatori proveranno tutta la tensione derivante dal dover fare scelte decisive imposte dal ruolo di agente "doppio". Infiltrati nelle basi americane di un'organizzazione terroristica e valuta con molta attenzione le conseguenze delle tue azioni. Se elimini troppi agenti nemici, perderai la tua copertura, se esiti anche solo per un attimo milioni di civili innocenti potrebbero essere uccisi. Fai tutto il possibile per completare la tua missione e come sempre Sam Fisher deve uscirne vivo…
La storia di Assassin's Creed inizia nel settembre del 2012, quando un barista di nome Desmond Miles, si risveglia dopo una sessione difettosa dell'Animus (uno speciale macchinario) all'interno dei laboratori delle Industrie Abstergo a Roma dopo essere stato rapito. Desmond è stato "scelto" per il progetto per via del suo antenato Altaïr, un membro della setta degli Assassini vissuto durante la Terza Crociata in Terra Santa; i dirigenti dell'Abstergo mostrano particolare interesse su qualcosa con cui ha avuto a che fare Altaïr e vorrebbero saperne di più.
L'era degli stati-nazione volge al termine e la regolamentazione bellica evolve rapidamente. Un numero sempre maggiore di nazioni diventa dipendente dalle Compagnie Private Militari (PMCs) un'élite di mercenari con una concezione piuttosto labile della legge. Gli Accordi di Reykjavik legittimano ulteriormente la loro esistenza autorizzando il loro intervento in ogni aspetto delle operazioni militari.
