Indagando sulla morte di sua figlia, l'ex agente segreto Sam Fisher scopre casualmente di essere stato tradito dalla sua stessa agenzia, Third Echelon. Sam Fisher, nei panni di un traditore del suo paese, si ritrova coinvolto in una corsa contro il tempo per impedire un attacco terroristico che minaccia milioni di vite innocenti.
Sam Fisher è nuovamente tornato in azione e questa volta deve affrontare un nemico che non aveva mai affrontato prima. Per fermare un devastante progetto di attacco agli Stati Uniti, deve infiltrarsi in un gruppo di terroristi e distruggerlo dal suo interno. Per la prima volta nella serie Sprinter Cell, i giocatori proveranno tutta la tensione derivante dal dover fare scelte decisive imposte dal ruolo di agente "doppio". Infiltrati nelle basi americane di un'organizzazione terroristica e valuta con molta attenzione le conseguenze delle tue azioni. Se elimini troppi agenti nemici, perderai la tua copertura, se esiti anche solo per un attimo milioni di civili innocenti potrebbero essere uccisi. Fai tutto il possibile per completare la tua missione e come sempre Sam Fisher deve uscirne vivo…
Gli Stati Uniti vantano una presenza militare in due terzi dei paesi del mondo. Alcuni di loro ne hanno abbastanza. Un gruppo di terroristi chiamato gli ingegneri ha avviato un terribile ultimatum chiamato Blacklist: un letale conto alla rovescia di attacchi crescenti ai danni degli Stati Uniti sia in patria sia all'estero.
Sam è tornato con la sua tuta e i suoi visori ed è più pericoloso e agile che mai. Autorizzato a fare qualsiasi cosa sia necessaria per fermare la Blacklist, Sam vola dalle località esotiche alle città americane in una corsa contro il tempo per scoprire chi si nasconde dietro questa terrificante minaccia.
Garrett, il maestro del furto, esce allo scoperto e si addentra nella Città. In questo luogo pericoloso, preda di un’ondata di paura e oppressione fomentata dalla milizia del Barone, può contare solo sulle sue forze. Nemmeno i cittadini più prudenti possono dormire sonni tranquilli.
Quando finalmente scoppia la rivolta, Garrett si ritrova coinvolto nel conflitto. Guidati da Orion, il leader dei ribelli, gli abitanti della Città sono pronti a sacrificare tutto pur di liberarsi dalla tirannia del Barone. La rivoluzione è inevitabile, ma senza l’aiuto di Garrett il sangue scorrerà a fiumi e la Città sarà dilaniata dalla guerra civile.
MGS V: GROUND ZEROES narra la storia di una missione di salvataggio in un campo di prigionia cubano e gli eventi descritti culmineranno nella trama di MGS V: THE PHANTOM PAIN.
Questo preludio mostrerà i grandi miglioramenti introdotti nella serie, possibili grazie all'utilizzo del FOX Engine di Kojima Productions e sarà caratterizzato da vaste ambientazioni di gioco e missioni dove le condizioni atmosferiche e il ciclo giornoâ€Ânotte giocheranno un ruolo vitale. Questi elementi saranno determinanti in MGS V: GROUND ZEROES, e permetteranno di iniziare a familiarizzare con le possibilità che saranno offerte da MGS V: THE PHANTOM PAIN.