Il gioco è ambientato nel 1970 in Sudamerica, sei anni dopo gli avvenimenti di Snake Eater, e segue le gesta di Naked Snake dopo che la sua vecchia squadra, la FOX, lo ha rinnegato. Il gioco racconta anche la fondazione di FOXHOUND, dei Patriots e dell’ispirazione dello stato militare Outer Heaven.
Il protagonista Travis Grady è alla guida del suo camion dopo una faticosa giornata di lavoro, quando decide di prendere una scorciatoia che passa per Silent Hill. Questo nuovo capitolo della saga non è un remake, ma un prequel, ossia un capitolo che tratta avvenimenti antecedenti a quelli narrati nel primo Silent Hill.
