Due anni dopo gli eventi di Metal Gear Solid, Solid Snake ed Otacon (entrati a far parte di Philantropy, l'organizzazione costituita allo scopo di eliminare i vari Metal Gear fabbricati in seguito alla vendita sul mercato nero da parte di Revolver Ocelot dei dati del Metal Gear REX) tornano ad accouparsi della salvezza del mondo dall'insidia del nuovo Metal Gear RAY. Tuttavia, non saranno più soli.
Sam Fisher è nuovamente tornato in azione e questa volta deve affrontare un nemico che non aveva mai affrontato prima. Per fermare un devastante progetto di attacco agli Stati Uniti, deve infiltrarsi in un gruppo di terroristi e distruggerlo dal suo interno. Per la prima volta nella serie Sprinter Cell, i giocatori proveranno tutta la tensione derivante dal dover fare scelte decisive imposte dal ruolo di agente "doppio". Infiltrati nelle basi americane di un'organizzazione terroristica e valuta con molta attenzione le conseguenze delle tue azioni. Se elimini troppi agenti nemici, perderai la tua copertura, se esiti anche solo per un attimo milioni di civili innocenti potrebbero essere uccisi. Fai tutto il possibile per completare la tua missione e come sempre Sam Fisher deve uscirne vivo…
La storia di Blood Money ruota attorno agli omicidi compiuti dal protagonista, l'Agente 47, raccontati nelle scene iniziali del gioco dal vecchio direttore dell'FBI ad un giornalista invitato nella sua casa mentre discutevano dell'agente. L'ex-direttore, costretto a vivere su una sedia a rotelle, narra in che modo la sua organizzazione pedinò l'Agente 47 per oltre due anni osservando le sue operazioni, ciascuna delle quali viene rivissuta durante l'avanzamento all'interno del videogioco.
Primavera 1964. In piena guerra fredda un aereo dell'esercito statunitense sorvola lo spazio aereo sovietico con a bordo alcuni membri dell'unità FOX, tra i quali Naked Snake, Major Zero e Para-Medic. Scopo dell'operazione "Missione Virtuosa" è il salvataggio dello scienziato Nikolai Stepanovich Sokolov: questi infatti era riuscito a progettare e costruire un carro armato potentissimo, lo "Shagohod", in grado di lanciare, da qualsiasi terreno e posizione, missili nucleari dall'Unione Sovietica contro gli Stati Uniti. Inorridito dalla sua stessa creazione, però, Sokolov riparò negli Stati Uniti senza terminare il progetto. A questo punto, la trama di fantasia si intreccia con la realtà storica: si viene quindi a sapere che i sovietici hanno dislocato diverse testate nucleari a Cuba, un paese loro alleato. La crisi dei missili venne poi superata non tanto con l'accordo dello smantellamento delle testate sovietiche nell'isola e di quelle statunitensi in Turchia, quanto con la restituzione di Sokolov, che ora bisogna nuovamente recuperare.