La storia di Diablo II prende le mosse dalla conclusione di Diablo. Alla fine di Diablo, il Signore del Terrore viene sconfitto. L'eroe prende quindi la pietra dell'anima (uno strumento che viene utilizzato per imprigionare l'anima di demoni o angeli) e la inserisce nel suo stesso corpo, nella speranza di contenere il male per l'eternità.
Il videogioco riprende la storia da dove Gothic I era terminato: il nostro eroe senza nome è riuscito a scappare dalla Valle delle Miniere dopo aver sconfitto il Dormiente e dopo aver distrutto la barriera magica. L'eroe approda sull'isola di Khorinis, salvato dal suo mentore, il Mago Xardas.
Cercando una via di fuga dall'isola, scoprirà che il negromante Xardas ha ancora un compito per lui: fermare il male che si trova nascosto da qualche parte a Khorinis e garantirsi nello stesso tempo la libertà, tornando sul continente principale del regno di Myrtana.
