Abbandonata l'isola di Flotsam in cerca di Elaine e de La Esponja Grande, leggendaria spugna di mare in grado di sciogliere la potente maledizione vudù, la Screaming Narwhal subisce l'arrembaggio del pirata cacciatore di taglie Morgan LeFlay, ingaggiato dal marchese De Singe per riportare la mano infetta di Guybrush sull'isola di Flotsam: riuscirà nel suo intento in seguito a un duello. Poco dopo Guybrush raggiunge l'arcipelago di Jerkbait, sulle tracce di Coronado De Cava, esperto e studioso de La Esponja Grande. Sull'isola di Spinner Cay, abitata dal popolo marino dei Vaycalian, Guybrush ritrova Elaine e LeChuck, divenuto umano e apparentemente mansueto per gli effetti della maledizione.