Mentre gli Stati Uniti stanno diventando una potenza mondiale, la città volante di Columbia viene inaugurata in pompa magna e rappresenta l'emblema degli ideali americani. Le cose però volgono al peggio quando il nuovo simbolo della speranza sparisce tra le nuvole. Il più grande traguardo nella storia dell'America scompare senza lasciar traccia.
Il giocatore dovrà vestire i panni dell'ex agente della Pinkerton, Booker DeWitt, mandato a Columbia per salvare Elizabeth, una giovane donna imprigionata lì sin dall'infanzia. Pinkerton svilupperà una particolare relazione con Elizabeth che gli permetterà di potenziare le sue abilità e fuggire da una città che sta letteralmente precipitando verso il suolo. DeWitt dovrà imparare a destreggiarsi nell'uso di dozzine di armi e nuovi potenti talenti per affrontare i nemici che lo attendono in battaglie mozzafiato tra i cieli di Columbia.
