La storia riprende da dove si era concluso Assassin's Creed II: Ezio Auditore fugge dal Vaticano con lo zio Mario, subito dopo aver sconfitto Rodrigo Borgia ed essere entrato nella cripta, dove Minerva attraverso di lui invia un messaggio a Desmond Miles, esortandolo a trovare tutti i Templi con i Frutti dell'Eden prima del 21 dicembre 2012.
La storia di Assassin's Creed inizia nel settembre del 2012, quando un barista di nome Desmond Miles, si risveglia dopo una sessione difettosa dell'Animus (uno speciale macchinario) all'interno dei laboratori delle Industrie Abstergo a Roma dopo essere stato rapito. Desmond è stato "scelto" per il progetto per via del suo antenato Altaïr, un membro della setta degli Assassini vissuto durante la Terza Crociata in Terra Santa; i dirigenti dell'Abstergo mostrano particolare interesse su qualcosa con cui ha avuto a che fare Altaïr e vorrebbero saperne di più.
Le vicende di Revelations hanno inizio poco dopo la fine dei fatti di Assassin's Creed: Brotherhood. Gli Assassini, sollevati per aver recuperato la Mela nascosta sotto il Colosseo, sono comunque sconvolti dall'inspiegabile uccisione di Lucy per mano di Desmond. Dopo averla pugnalata contro la propria volontà, mosso probabilmente dall'entità della Prima Civilizzazione nota come Giunone, il giovane crolla a terra svenuto.
Mentre Desmond contempla l'evanescente messaggio lasciato dal Soggetto 16 nella sua cella, Lucy, macchiata di sangue, entra e gli ordina di rientrare nell'Animus. Qui il protagonista assiste alla nascita di un bambino, Ezio, nell'Italia del Rinascimento, prima di essere estromesso bruscamente. I due fuggono dall'edificio dell'Abstergo e si rifugiano in un nascondiglio segreto dove li attendono due membri della confraternita degli Assassini: lo storico Shaun Hastings e l'esperta di computer Rebecca Crane. Lucy ritiene che i Templari non siano l'unica minaccia per l'umanità, e che la chiave per svelare la verità sia un giovane nobile fiorentino.
Ritornando nel regno di suo fratello dopo l’avventura ad Azad, il Principe trova il palazzo reale assediato da un’imponente armata decisa a distruggerlo. Utilizzando l’antico potere delle Sabbie nel disperato tentativo di salvare il regno dalla distruzione totale, il Principe intraprende un’epica avventura nella quale apprenderà che un grande potere comporta spesso anche un grande sacrificio.
Solo i soldati scelti con le migliori abilità possono indossare il tanto ambito distintivo del team Ghost. Dotati della tecnologia bellica più avanzata, i Fantasmi rintracciano i bersagli più importanti nelle zone di conflitto più rischiose in tutto il mondo, combattendo nell'ombra in ogni condizione o superficie.
Quando una bomba rubata di tipo militare elimina un'intera unità del team Ghost, a una nuova unità viene assegnato il compito di scoprire l'origine delle armi. Ma le tracce portano il leader del team Ghost, Pepper, 30K e Kozak nei corridoi del potere di tutto il mondo, dove la ribellione e la guerra non mancano mai. Il team Ghost diventerà presto l'ultima risorsa per evitare un conflitto globale.
Ambientato alla fine del 18° secolo, durante la guerra di indipendenza americana, Assassin's Creed III introduce un nuovo eroe, Ratohnhaké: Ton, di origini sia native americane che inglesi. Dopo aver adottato il nome di Connor, il protagonista diventa la nuova voce della giustizia nell'antico conflitto tra Assassini e Templari.
I giocatori assumeranno così il ruolo di un Assassino nella guerra per la libertà contro la spietata tirannia degli inglesi e vivranno una delle esperienze di combattimento più realistiche e intense mai apparse nella serie.
