Le vicende di Revelations hanno inizio poco dopo la fine dei fatti di Assassin's Creed: Brotherhood. Gli Assassini, sollevati per aver recuperato la Mela nascosta sotto il Colosseo, sono comunque sconvolti dall'inspiegabile uccisione di Lucy per mano di Desmond. Dopo averla pugnalata contro la propria volontà, mosso probabilmente dall'entità della Prima Civilizzazione nota come Giunone, il giovane crolla a terra svenuto.
Gli Stati Uniti vantano una presenza militare in due terzi dei paesi del mondo. Alcuni di loro ne hanno abbastanza. Un gruppo di terroristi chiamato gli ingegneri ha avviato un terribile ultimatum chiamato Blacklist: un letale conto alla rovescia di attacchi crescenti ai danni degli Stati Uniti sia in patria sia all'estero.
Sam è tornato con la sua tuta e i suoi visori ed è più pericoloso e agile che mai. Autorizzato a fare qualsiasi cosa sia necessaria per fermare la Blacklist, Sam vola dalle località esotiche alle città americane in una corsa contro il tempo per scoprire chi si nasconde dietro questa terrificante minaccia.
