La storia di Prototype 2 inizia dopo gli avvenimenti di Prototype accaduti nella città di New York, la quale sarà di nuovo l'ambientazione del gioco (Durante gli avvenimenti della trama verrà chiamata New York Zero, abbreviata NYZ). La storia inizia raccontando di James Heller, un soldato che, durante l'epidemia scoppiata a New York si trovava in una missione militare all'estero. Heller chiama costantemente la famiglia (moglie e figlia) e rimane aggiornato sugli avvenimenti.
Godetevi il vero potere alla guida della definitiva arma mutaforma con Prototype™, un inedito gioco d’azione in terza persona caratterizzato da un mondo completamente aperto alle vostre esplorazioni. Voi siete Alex Mercer: un uomo mutato geneticamente privo di ricordi, ma armato di incredibili capacità da mutaforma, il cui unico scopo sarà la ricerca delle sue origini e dei veri responsabili della sua condizione, al fine di far loro pagare il giusto prezzo.
Potrete muovervi senza limiti nelle strade densamente popolate di New York grazie a un sistema di movimento in perfetto stile parkour, eliminando chiunque osi mettersi sulla vostra strada… acquisendone così le abilità, i ricordi e le caratteristiche fisiche. Assorbi la forma e le memorie dei tuoi bersagli per ottenere un travestimento perfetto, o trasforma in un istante il tuo corpo in un arsenale di letali armi biologiche
Nello scontrarsi di tre potenti entità: voi, come Alex, la forza militare Blackwatch e una mutazione virale senza controllo chiamata semplicemente “l’Infezione”, esplorerete gli oscuri retroscena di una cospirazione cominciata ben 40 anni prima!
