Mare di Bering, anno 2005. L'ex agente speciale Solid Snake della FOX-HOUND viene prelevato con la forza dalla sua casa in Alaska e messo in contatto con il colonnello Roy Campbell: dovrà svolgere una missione nell'impianto di smaltimento di testate nucleari sull'isola di Shadow Moses, nell'arcipelago delle isole Fox. L'impianto è stato occupato da terroristi guidati dagli attuali membri dell'unità FOX-HOUND capeggiati da Liquid Snake: come Solid Snake nota in una fotografia, le sue fattezze e quelle di Liquid sono praticamente identiche.
Jill Valentine, già apparsa nel primo Resident Evil, si trova a Raccoon City in cerca di superstiti da poter trarre in salvo. Fuggita dalla città, si ricongiungerà ai suoi colleghi, come lei superstiti di villa Spencer, per combattere l’Umbrella e distruggere i suoi laboratori sparsi per il mondo.
