Intorno all'anno 2077 il mondo fu teatro di un'escalation militare motivata dalla volontà delle grandi potenze di accaparrarsi gli ultimi giacimenti di petrolio e uranio. Dopo mesi di scontri le nazioni più potenti (Cina e Stati Uniti) utilizzarono le bombe atomiche portando l'umanità vicina all'estinzione. In previsione di un simile avvenimento erano stati costruiti dei rifugi anti-atomici, i Vault, nel quale trovarono riparo diverse migliaia di persone.
Quasi tutti gli esseri viventi rimasti all'esterno perirono, e i pochi sopravvissuti subirono mutazioni genetiche più o meno gravi. Il gioco inizia nel 2161, quando il chip necessario per la purificazione dell'acqua del Vault 13 si guasta. Il protagonista sarà chiamato ad affrontare il mondo esterno (ed essere quindi il primo, dopo quasi un secolo, ad uscire dal rifugio) per cercare il pezzo di ricambio necessario per salvare la propria gente.
Nel corso del 2241, il villaggio tribale di Arroyo affrontò la peggiore siccità della sua storia. Vedendo le scorte del villaggio esaurirsi rapidamente, l'Anziana del villaggio chiese aiuto a The Chosen One (il Prescelto), il diretto discendente del Vault Dweller (il protagonista del primo Fallout nonché fondatore del villaggio), per cercare e recuperare un dispositivo chiamato Garden of Eden Creation Kit (GECK). Il GECK era un congegno pre-bellico studiato appositamente per permettere agli occupanti di un Vault di ricostruire e sanare le desolate terre che avrebbero affrontato in caso di un eventuale conflitto nucleare.
Pochi mesi dopo gli avvenimenti raccontati nel primo capitolo, la Confraternita d'Acciaio (Brotherhood of Steel) si trova ad un bivio: accogliere tra le proprie fila degli "esterni", rivelando al mondo i segreti tecnologici tanto protetti, oppure continuare con la propria politica di conservazione della Conoscenza, rischiando però l'estinzione? Le due fazioni dibattono a lungo, ma alla fine prevale la politica dell'isolamento. Per evitare conflitti interni, i principali rappresentanti della minoranza vengono spediti in missione al di là delle montagne orientali. Una tempesta si abbatte sui loro dirigibili, causando molte vittime. I sopravvissuti, tuttavia, non si perdono d'animo e fondano una nuova Confraternita nei pressi delle rovine della città di Chicago, con la speranza di fare ritorno, un giorno, al quartier generale in California. Ma una grave minaccia incombe sulla Confraternita e sul mondo intero..
