Nel 2007 il governo americano invia una sonda in un mondo parallelo. Qui la sonda inizia a mandare le immagini sulla terra ma una forma di vita intelligente, scoperta la sonda, la danneggia con un'arma provocando un'anomalia energetica che fa nascere sulla terra un gigantesco buco nero. Per evitare che ciò accada un ex Navy SEAL, di nome Cutter Slade, viene inviato in questo mondo parallelo assieme ad altri tre scienziati.
Jill Valentine, già apparsa nel primo Resident Evil, si trova a Raccoon City in cerca di superstiti da poter trarre in salvo. Fuggita dalla città, si ricongiungerà ai suoi colleghi, come lei superstiti di villa Spencer, per combattere l’Umbrella e distruggere i suoi laboratori sparsi per il mondo.
