Nel corso di un intricato raggiro organizzato per regolare un conto risalente a vent'anni prima, Nathan Drake si imbatte in una cospirazione secolare che lo riporta sulle orme del suo famigerato antenato, il celebre esploratore e corsaro Sir Francis Drake. Tuttavia, la ricerca di un tesoro del XVI secolo lo conduce a una scoperta ancora pił sensazionale, un antico segreto che lo incastra in una rete di inganni e lo porta a sfidare una misteriosa organizzazione e le macchinazioni del suo astuto e spietato leader.