Sette anni dopo i fatti di Infamous 2, un ragazzo di 24 anni - Delsin Rowe - scopre di avere il potere di dirigere, manipolare e trasformarsi in fumo, oltre a possedere l'abilità di assorbire in modo permanente i poteri degli altri Conduit. I suoi poteri costringeranno il govane a fronteggiare la DUP (Department of Unified Protection), un’agenzia governativa che cerca di evitare i catastrofici eventi di Empire City e New Marais.