Sono trascorsi 15 anni dagli eventi descritti nel primo capitolo di How to Survive nell'arcipelago di Los Riscos. L'infezione locale si è trasformata in una pandemia globale. In tutto il mondo la gente cerca di sopravvivere, in gruppo o da soli, e di ripristinare una parvenza di vita normale. Il videogiocatore si ritroverà in Louisiana e per sopravvivere dovrà realizzare delle strutture difensive e rovistare tra le macerie della devastazione zombie alla ricerca di risorse che gli permettano di costruire attrezzi e armi di fortuna. La situazione è disperata ma ancora una volta Kovac, l'eccentrico "straniero mascherato", è pronto a offrire il suo aiuto mediante la sua celeberrima guida alla sopravvivenza.
