La storia di Diablo III, ambientata nello stesso "Universo" dei precedenti, comincia nella cittadina di Nuova Tristram, vent’anni dopo l'uccisione del Signore della Distruzione, Baal, il potente demone, fratello di Mephisto e di Diablo. Egli aveva corrotto la Pietra del Mondo, l'antica roccia magica che da millenni rappresentava e garantiva l'ordine sul mondo di Sanctuarium. L'arcangelo Tyrael fu coś costretto a frantumarla in mille pezzi, tramite il lancio della sua spada incantata, El'Druin, cambiando definitivamente le sorti del mondo, ma al tempo stesso salvando l'Umanità dall'inesorabile fine che gli si prospettava. Gli eroi che hanno affrontato gli eserciti dell'inferno, e che sono stati abbastanza fortunati da riuscire a sopravvivere, alla fine delle loro imprese sono impazziti: le loro fragili menti umane mai avrebbero potuto comprendere cị di cui erano stati testimoni, tanto meno potevano accettarlo.