La storia di Diablo II prende le mosse dalla conclusione di Diablo. Alla fine di Diablo, il Signore del Terrore viene sconfitto. L'eroe prende quindi la pietra dell'anima (uno strumento che viene utilizzato per imprigionare l'anima di demoni o angeli) e la inserisce nel suo stesso corpo, nella speranza di contenere il male per l'eternità.