Ambientato alla fine del 18° secolo, durante la guerra di indipendenza americana, Assassin's Creed III introduce un nuovo eroe, Ratohnhaké: Ton, di origini sia native americane che inglesi. Dopo aver adottato il nome di Connor, il protagonista diventa la nuova voce della giustizia nell'antico conflitto tra Assassini e Templari.
I giocatori assumeranno così il ruolo di un Assassino nella guerra per la libertà contro la spietata tirannia degli inglesi e vivranno una delle esperienze di combattimento più realistiche e intense mai apparse nella serie.
Gli Stati Uniti vantano una presenza militare in due terzi dei paesi del mondo. Alcuni di loro ne hanno abbastanza. Un gruppo di terroristi chiamato gli ingegneri ha avviato un terribile ultimatum chiamato Blacklist: un letale conto alla rovescia di attacchi crescenti ai danni degli Stati Uniti sia in patria sia all'estero.
Sam è tornato con la sua tuta e i suoi visori ed è più pericoloso e agile che mai. Autorizzato a fare qualsiasi cosa sia necessaria per fermare la Blacklist, Sam vola dalle località esotiche alle città americane in una corsa contro il tempo per scoprire chi si nasconde dietro questa terrificante minaccia.
