America, 1961. L'eliminazione del generale nazista Deathshead è stata solo una vittoria temporanea, i nazisti hanno ancora in pugno il mondo intero. Vestirete i panni di B.J. Blazkowicz, noto anche come "Terror-Billy", membro della resistenza, terrore dell'impero nazista e ultima speranza dell'umanità libera. Soltanto voi avrete il coraggio e l'intraprendenza per tornare in un paese occupato, uccidere ogni nazista che incontrerete e scatenare la seconda rivoluzione americana.
Ambientato nel 1980, 19 anni dopo che B.J. Blazkowicz diede inizio alla seconda Rivoluzione Americana, Wolfenstein: Youngblood introduce la nuova generazione di Blazkowicz alla guerra contro i nazisti. Vesti i panni di una delle due figlie gemelle di B.J., Jess e Soph, alla ricerca di tuo padre in una Parigi occupata dai nazisti.