Il nome del gioco tecnicamente è Metroid 4: infatti la scena si svolge dopo gli avvenimenti di Metroid 2 (uscito su Gameboy), e di Super Metroid. Samus Aran era stato intaccata durante una ricognizione da un misterioso parassita, che l'aveva portata in pericolo di morte: tuttavia dopo un lungo coma, sarà rivitalizzata dal vaccino Metroid. Infatti si scopre che il Metroid in natura si cibava di questo parassita chiamato X. In futuro però, sul pianeta SR388 si verificano strani incidenti, e i sospetti dei danni sono proprio i parassiti X, che hanno la capacità di assorbire le capacità dei corpi a cui entrano a contatto. Grazie alla sua precedente iniezione di vaccino però, Samus è diventata immune al Parassita X, ed è quindi la persona più adatta a fronteggiare la nuova minaccia che sta comparendo nell'universo...Quando inseriremo la cartuccia, avremo semplicemente la possibilità di scegliere la lingua, o di giocare, senza piccoli sottomenu. Selezionando GIOCA, entreremo nella schermata di selezione della partita: da lì inoltre, potremo recuperare i nostri salvataggi dopo che avremo spento il GBA, visto che il gioco salva direttamente su cartuccia. Selezioniamo uno slot e finalmente iniziamo a giocare. Dopo una spettacolare introduzione in cui verrà spiegata la storia di Samus (e qui viene una bella sorpresa.. il gioco è selezionabile in bei 6 lingue diverse, compreso italiano), verremo trasportati in battaglia. I comandi sono molto semplici, e sono assolutamente simili a quelli dei vecchi Metroid: si usa il D-Pad per correre, e il tasto A per saltare.
Premendo il tasto B faremo fuoco (premendo il tasto L più Su o Giù, spareremo in diagonale). All'inizio del gioco Samus è ancora debole, e dovrà assorbire i parassiti X che troverà vaganti liberi nella stazione per aumentare le sue forze, ma prima dovrà vedersela con orde di mostri.. per la nostra eroina le cose si mettono male. Fortunatamente non saremo soli nella nostra missione: il nostro computer ci informerà dei nostri obiettivi mano a mano che andremo avanti nel gioco, e ci fornirà una mappa della zona, che potremo comodamente richiamare premendo il tasto Start. Seguite spesso la mappa, perchè sarà molto utile per non perdersi nelle zone labirintiche e pericolose del laboratorio. Il nostro computer però si farà utile in altri modi: esso ci aiuterà, segnando la mappa con diversi simboli, a trovare punti di salvataggio, stazioni dei comandi, o ci segnalerà quando sarà disponibile un nuovo "potere" e come attivarlo.