Borderlands 2 segue la storia di quattro nuovi cacciatori della Cripta e della loro lotta per liberare Pandora dalle grinfie di Jack il Bello: il brillante, carismatico e totalmente spregevole direttore dell'Hyperion Corporation.
I giocatori combatteranno su tutto Pandora per impedire a Jack di risvegliare un'antica minaccia aliena conosciuta solo come "il guerriero". La loro missione li porterà a incontrare facce familiari del gioco precedente, in particolare i quattro cacciatori della Cripta originali: Roland, Lilith, Brick e Mordecai. Loro, assieme ad alcuni nuovi personaggi, aiuteranno i giocatori a sconfiggere Jack, distruggere il guerriero e salvare Pandora.
