La storia di Blood Money ruota attorno agli omicidi compiuti dal protagonista, l'Agente 47, raccontati nelle scene iniziali del gioco dal vecchio direttore dell'FBI ad un giornalista invitato nella sua casa mentre discutevano dell'agente. L'ex-direttore, costretto a vivere su una sedia a rotelle, narra in che modo la sua organizzazione pedinò l'Agente 47 per oltre due anni osservando le sue operazioni, ciascuna delle quali viene rivissuta durante l'avanzamento all'interno del videogioco.
Mare di Bering, anno 2005. L'ex agente speciale Solid Snake della FOX-HOUND viene prelevato con la forza dalla sua casa in Alaska e messo in contatto con il colonnello Roy Campbell: dovrà svolgere una missione nell'impianto di smaltimento di testate nucleari sull'isola di Shadow Moses, nell'arcipelago delle isole Fox. L'impianto è stato occupato da terroristi guidati dagli attuali membri dell'unità FOX-HOUND capeggiati da Liquid Snake: come Solid Snake nota in una fotografia, le sue fattezze e quelle di Liquid sono praticamente identiche.
Indagando sulla morte di sua figlia, l'ex agente segreto Sam Fisher scopre casualmente di essere stato tradito dalla sua stessa agenzia, Third Echelon. Sam Fisher, nei panni di un traditore del suo paese, si ritrova coinvolto in una corsa contro il tempo per impedire un attacco terroristico che minaccia milioni di vite innocenti.
Garrett, il maestro del furto, esce allo scoperto e si addentra nella Città. In questo luogo pericoloso, preda di un’ondata di paura e oppressione fomentata dalla milizia del Barone, può contare solo sulle sue forze. Nemmeno i cittadini più prudenti possono dormire sonni tranquilli.
Quando finalmente scoppia la rivolta, Garrett si ritrova coinvolto nel conflitto. Guidati da Orion, il leader dei ribelli, gli abitanti della Città sono pronti a sacrificare tutto pur di liberarsi dalla tirannia del Barone. La rivoluzione è inevitabile, ma senza l’aiuto di Garrett il sangue scorrerà a fiumi e la Città sarà dilaniata dalla guerra civile.