Il giocatore impersona un soldato senza nome, che deve dare la caccia ad una entità aliena chiamata, in codice, Quake. L'entità sta usando un sistema di teletrasporti per invadere la Terra, ed il protagonista è l'unica speranza per sconfiggerla.
In Quake II si impersona un Marine spaziale del quale si conosce solo il soprannome, "Bitterman", uno dei tanti soldati che fa parte dell'Operazione Alien Overlord, ultimo e disperato contrattacco da parte della razza umana contro gli alieni invasori chiamati Strogg.
