Il giocatore impersona un soldato senza nome, che deve dare la caccia ad una entità aliena chiamata, in codice, Quake. L'entità sta usando un sistema di teletrasporti per invadere la Terra, ed il protagonista è l'unica speranza per sconfiggerla.
In Quake II si impersona un Marine spaziale del quale si conosce solo il soprannome, "Bitterman", uno dei tanti soldati che fa parte dell'Operazione Alien Overlord, ultimo e disperato contrattacco da parte della razza umana contro gli alieni invasori chiamati Strogg.
In un passato alquanto remoto i Signori dell'Arena - i Vadrigar - costruirono l'Arena Eternal, un gigantesco agglomerato di strutture, pieno di armi e di trappole, nella quale fecero combattere i guerrieri più famosi di tutti i tempi.
Non si sa quasi nulla di questi soggetti, i guerrieri rimasti uccisi durante lo scontro vengono automaticamente riportati in vita per non privare i Vadrigar del loro divertimento preferito. Colui che trionferà in tutte le battaglie dovrà infine scontrarsi con Xaero, il Signore dell'Arena Finale.
