Il gioco, ambientato dopo gli eventi di Quake II, narra della guerra tra gli umani e gli Strogg sul pianeta di questi ultimi, vista dagli occhi del caporale Matthew Kane della squadra Rhino. Lo scopo della missione della squadra è far saltare il nodo centrale delle comunicazioni Strogg per isolarli in modo da poterli sconfiggere. La missione si complica quando la squadra Rhino viene in parte eliminata e Kane viene catturato e trasformato parzialmente in uno Strogg e inoltre si scopre che gli alieni hanno costruito un nuovo Makron, ovvero un nuovo "capo".