La storia di Prototype 2 inizia dopo gli avvenimenti di Prototype accaduti nella cittą di New York, la quale sarą di nuovo l'ambientazione del gioco (Durante gli avvenimenti della trama verrą chiamata New York Zero, abbreviata NYZ). La storia inizia raccontando di James Heller, un soldato che, durante l'epidemia scoppiata a New York si trovava in una missione militare all'estero. Heller chiama costantemente la famiglia (moglie e figlia) e rimane aggiornato sugli avvenimenti.