La storia di Prototype 2 inizia dopo gli avvenimenti di Prototype accaduti nella città di New York, la quale sarà di nuovo l'ambientazione del gioco (Durante gli avvenimenti della trama verrà chiamata New York Zero, abbreviata NYZ). La storia inizia raccontando di James Heller, un soldato che, durante l'epidemia scoppiata a New York si trovava in una missione militare all'estero. Heller chiama costantemente la famiglia (moglie e figlia) e rimane aggiornato sugli avvenimenti.