La storia ha come protagonista Travis Touchdown, tipico otaku che vive in semi povertà nel motel No More Heroes nella città fittizia di Santa Destroy. Dopo aver vinto una beam katana in un'asta su internet diventa un assassino a pagamento. Capendo di essere diventato egli stesso un bersaglio per altri aspiranti assassini, comincia ad agire per guadagnare l'agognata prima posizione nella classifica della UAA.
