LEGO Marvel Super Heroes presenta una storia originale che coinvolge l'intero universo Marvel. I giocatori controllano Iron Man, l'Uomo Ragno, Hulk, Capitan America, Wolverine e molti altri personaggi Marvel mentre uniscono le forze per impedire a Loki e a un'orda di cattivi Marvel di assemblare una super arma capace di distruggere il pianeta. I giocatori daranno la caccia ai Mattoncini Cosmici, mentre esplorano la versione LEGO di Manhattan e percorrono i luoghi fondamentali dell'universo Marvel, come la Torre Stark, l’Asteroide M, una base Hydra e la X-Mansion.