Sono passati diversi anni dalla distruzione di Raccoon City. Leon si trova ad affrontare le peggiori condizioni possibili. Un villaggio misterioso. Creature che sfidano le leggi della natura. Sono esseri umani oppure...?
Il 23 luglio 1998, lo S.T.A.R.S. Bravo Team viene inviato nelle montagne Arklay per comprendere il motivo di una serie di inspiegabili omicidi. Durante la ricognizione l'elicottero su cui viaggia la squadra ha un'avaria al motore e il pilota Edward Dewey è costretto ad atterrare nella foresta. Sarà l'inizio di un nuovo incubo
Dopo essere miracolosamente scampata al terribile massacro di Racoon City, Claire Redfield adesso è alla ricerca di indizi che la aiutino a ritrovare Chris, il fratello scomparso. Claire scopre che le orribili attività della Umbrella Corporation non riguardano solamente la remota cittadina americana del midwest. Niente affatto. Sta per succedere qualcosa di molto più grande...
Seguito dell'inquietante Resident Evil, Resident Evil 2 si svolge circa due mesi dopo le vicende del primo episodio. Raccoon City, sorda al racconto degli avvenimenti dei sopravvissuti al massacro del capitolo precedente, si trova in preda ad un vero e proprio assedio da parte di una nutrita serie di mostri mutanti e zombie in cerca di prede umane.