In un futuro prossimo, quando inizieranno i primi viaggi stellari, gli uomini incontreranno, vagando per la galassia, degli esseri creati dall'incarnazione del diavolo stesso. L'essere cattivo è un'incarnazione dell'ultimo degli immortals antichi chiamato Tah-Um, noto anche col nome di Mental. Mental ha così deciso di distruggere gli umani facendoli diventare loro schiavi mentali come ha fatto con altre civiltà a lui nemiche, ma gli umani hanno l'arma giusta per difendersi: i Sirius - Timelock, una popolazione antica che ha inventato la macchina del tempo. Serious Sam, il prescelto, dovrà viaggiare nel passato sino a i tempi dell'antico Egitto e sconfiggere il male sin dalle sue origini.
Serious Sam è uno sparatutto in prima persona, frenetico e veloce, condito da un mondo cyberpunk e di tecnologia ad alti livelli.